Los síndromes linfoproliferativos crónicos (SLPC) incluyen una variedad de enfermedades de mortalidad variable, en su mayoría asociadas a células B, que plantean con frecuencia problemas diagnósticos y terapéuticos en la práctica hematológica. (6) La LLC es la leucemia crónica más frecuente del adulto y constituye el 30% de todas las leucemias en EE. UU. y Europa. (7) Un objetivo principal de la terapia dirigida es combatir las células cancerosas con más precisión y menos efectos secundarios.

La BTK, una proteína miembro de la familia de quinasas Tec, es una importante molécula de señalización del receptor de antígenos del linfocito B (BCR) y de las vías del receptor de citoquinas. El papel fundamental de la BTK en la transmisión de señales de activación es necesario para el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de los linfocitos B. En condiciones fisiológicas, cuando el linfocito B reconoce al antígeno a través de la sIg, las cadenas CD79A y CD79B reclutan y activan por fosforilación una serie de enzimas como LYN, SYK y BTK. La cascada de activación continúa con las fosforilaciones secuenciales de PLCγ2, MAP quinasas y AKT, posibilitando la translocación al núcleo de factores de transcripción como NF-κB, con el objetivo final de regular la proliferación, diferenciación y supervivencia del linfocito B. (8)

El ibrutinib es un potente e irreversible inhibidor de primera generación de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) (concentración inhibitoria 50% de 0.5 nM). Se une covalentemente a la cisteína 481, que se encuentra en el sitio activo de la enzima, produciendo la pérdida de su actividad cinasa. (9) Como resultado, genera una inhibición eficaz de la supervivencia de los linfocitos B neoplásicos. (2)

Se realizó un estudio multicéntrico de fase III, aleatorizado y abierto en el que se comparó ibrutinib con ofatumumab (PCYC-1112-CA) en pacientes con LLC en recaída o refractarios. La supervivencia libre de progresión (SLP) indicó una reducción estadísticamente significativa del 78% en el riesgo de mortalidad o progresión para los pacientes del grupo de ibrutinib (6).

Un efecto menos estudiado de la BTK es su efecto antiinflamatorio. Los modelos de sobreexpresión y caída han identificado que la BTK es esencial para la expresión de TNF a través de la estimulación de citoquinas, activando la señalización TLR4 y TLR7/8. En los macrófagos, se ha informado que BTK ingresa al núcleo, mediando la fosforilación de Ser-536 en la vía TLR7/8. BTK puede regular el TNF a través de sitios promotores de NF-κB y también regiones genéticas posteriores. Este estudio detalla el control de BTK sobre la producción de TNF y sugiere que esta vía podría tener el potencial de ser explotada para un efecto antiinflamatorio (9).