1. Trayectoria y motivación

JR ¿qué te llevó a interesarte por la inmunología y cómo fueron tus primeros pasos en la investigación científica?

Mi interés por la inmunología se debe al azar. A finales de los 70, cuando estaba terminando la carrera de biología (entonces era una licenciatura de 5 años), la inmunología era una mínima parte de la asignatura de microbiología y consistía en algunas nociones un tanto inconexas de anticuerpos y complemento en relación con los microorganismos, de modo que poco podía fomentar la atracción hacia esa área. En realidad, yo entré en biología porque me gustaban los animales (Félix Rodríguez de la Fuente), pero durante la carrera descubrí la genética, la bioquímica y la biología celular, que cambiaron mi mente, llevándome a lo que entonces era la rama de Biología Fundamental (en contraste con Botánica y Zoología). En 2º estuve a punto de cambiarme a medicina porque no veía mucha utilidad profesional a la biología, pero mi padre (que era ginecólogo), me animó a seguir si me gustaba, como así era. De hecho, creo que es la carrera perfecta porque te enseña a mirar la vida con respeto y admiración. Mi padre era diabético, de modo que esa enfermedad me interesaba, y lo que estaba aprendiendo ayudaba a entenderla. En 4º un profesor de bioquímica que explicaba muy bien (José María Odriozola) me dijo que en un hospital andaban buscando estudiantes con buen expediente para hacer investigación. Así que aparecí en la sección de histocompatibilidad del servicio de Inmunología del entonces llamado Centro Especial Ramón y Cajal, donde Antonio Arnaiz me entrevistó, aunque yo no entendía nada de lo que me decía porque no lo había estudiado en la carrera ni se citaba en los libros que yo manejaba (¿HLA? ¿Eso qué es?). Hay que recordar que en 1979 se sabía que el HLA era importante para los trasplantes, pero no por qué (la restricción era muy reciente, y el TCR no se había descrito). Así que empecé a ir por el hospital a diario, sin cobrar, eso sí, hasta 1980 en que recibí una beca de 45.000 pesetas al mes (unos 270 euros). Allí conocí a Santiago Rodríguez de Córdoba y a Carlos López Larrea, más tarde a José Luis Vicario y a Manolo Martín Villa, una gran concentración de personas agradables y competentes. Lo pasé bomba, me encantaba el laboratorio.

Mis primeros pasos fueron precisamente en el estudio de la asociación HLA-complemento-enfermedad en diabetes y otras enfermedades autoinmunitarias, ampliando el enorme polimorfismo del HLA con el del complemento, más modesto, para identificar haplotipos de riesgo. Fui a Estrasburgo a aprender a alotipar el C4, que sería el tema de mi tesis, y a Munich y París a aprender biología molecular del HLA. Conocí a Jean Dausset y Daniel Cohen en París. Esa formación me sirvió para participar en diversos talleres internacionales de histocompatibilidad, en la frontera entre la clínica y la investigación. Incluso participaba en las guardias de trasplante, viendo el impacto que tenía la información que salía del laboratorio en las decisiones clínicas de quién debía recibir un riñón determinado. De modo que me formé en genética, bioquímica y biología molecular en el campo de la histocompatibilidad humana, del que nadie de mi entorno sabía nada.

¿Hubo algún momento, persona o experiencia clave que marcara tu camino en esta disciplina?

Un primer momento crítico fue en 1980, cuando me concedieron una beca de la Caja de Ahorros y Monte de Piedad de Madrid (después CajaMadrid y ahora CaixaBank). Por un conflicto cuyos detalles ignoro pero que tenía que ver con que era otra persona la candidata del servicio a esa beca, estuve a punto de tener que renunciar, pero el problema acabó solucionándose. De no ser por ese nuevo guiño del azar, mi contacto con la inmunología habría durado apenas un año. Fue una brusca manera de conocer lo que era la política más allá de correr delante de los grises en la facultad.

Un segundo momento clave fue en 1984, cuando Antonio Arnaiz se trasladó a la entonces Ciudad Sanitaria Primero de Octubre y me propuso acompañarle junto con otros becarios para seguir investigando, pero también colaborando a montar el servicio que allí aún no existía. Yo tenía otros planes (irme fuera de España para hacer un postdoc), pero Antonio fue muy persuasivo y la oferta era muy tentadora. Yo me encargaría de la parte celular, precisamente la guinda formativa que me faltaba, y había posibilidades de contratación como FEA (facultativo especialista de área). Así que me quedé y la inmunología se convirtió en mi profesión.

Otro momento clave fue la convocatoria en 1988 de plazas de profesores de inmunología con un tribunal internacional desde el ministerio, y no desde las universidades. Esta extraña maniobra trataba de evitar que la endogamia que entonces reinaba en las universidades iniciara el área recién creada (1986) con profesores de áreas afines (fundamentalmente microbiología y bioquímica), lo que podría mermar su futuro crecimiento. Se trataba de incorporar a las universidades que así lo aceptaran (que fueron pocas), personas con experiencia en inmunología. Carlos Martínez Alonso fue la persona clave en esa convocatoria. A mí me interesaba especialmente el reto de iniciar un área joven y nueva en la universidad española con la investigación y la docencia, más que la asistencia, como tareas principales. Además, la situación laboral de los biólogos en hospitales era muy inestable (contratos de 9 meses renovables, con paro de unos días entremedias), y el título de especialista aún no se había regulado para esos perfiles. Por suerte, obtuve una de las plazas de profesor titular (en Valladolid, aunque seguí en comisión de servicios en el hospital). Ayudó, supongo, que en 1986 publicamos la primera descripción de una deficiencia selectiva de CD3 en un paciente infantil (Lancet 1986; 1: 1274-5), de nuevo fruto del azar. Así pasé de contratado a funcionario, y mi campo de investigación se centró en las inmunodeficiencias primarias, especialmente de los linfocitos T.

Finalmente, Antonio Arnaiz, que había obtenido una plaza de catedrático en Alcalá en la misma convocatoria, logró que la Complutense (que no había participado en ella) convocara varias plazas de profesor titular, y así es como aterricé en mi destino final en 1993.

Por tanto, Antonio Arnaiz fue una persona clave para mi trayectoria.

2. Hitos y contribuciones

¿Puedes contarnos lo que haces actualmente y presentar a tu grupo de investigación?

Seguimos trabajando en fisiopatología de los linfocitos T, en este momento con dos objetivos principales: caracterizar funcionalmente nuevas variantes de CD247 asociadas con inmunodeficiencia o autoinmunidad utilizando nuestros modelos de células T deficientes de CD247 y generar y probar terapias TCR-específicas frente a linfomas de linfocitos T sin efectos off-target frente a las células T no malignas. Mi perfil investigador en ambos lados de la sinapsis inmunológica (HLA y TCR) me ayuda a entender bien los problemas que generan sus defectos y las potenciales aplicaciones. Mi diagnóstico de linfoma T de Sézary en 2019 me hizo interesarme mucho por esa enfermedad.

El grupo actual está compuesto por una profesora contratada doctora, cuatro estudiantes de doctorado, una estudiante de máster y una técnica de laboratorio (ver foto). El grupo domina técnicas de bioquímica, biología celular y molecular en inmunología y colabora con grupos nacionales e internacionales. Forma parte del instituto de investigación sanitaria del hospital 12 de Octubre.

Breve descripción por antigüedad:

• Ana V. Marin trabaja en el desarrollo de modelos in vitro derivados de pacientes con errores innatos de la inmunidad y pacientes con Síndrome de Sézary.
• Marta Herrero Alonso está caracterizando un anticuerpo monoclonal, hyb28, para evaluar su capacidad terapéutica en pacientes con Síndrome de Sézary.
• Laura Jiménez Villegas brinda apoyo experimental y administrativo (lab manager) al grupo.
• Iván Estévez Benito está desarrollando modelos preclínicos in vitro de linfomas cutáneos de células T.
• Nikolas Valencia Salcedo está investigando cómo desarrollar una respuesta celular frente a células de Sézary mediante péptidos propios de estas células tumorales.
• Antonio Trujillo Aguilera estudia la patogenicidad in vitro de variantes de CD247 de significado incierto en adultos con clínica de base inmunitaria.
• María Díez Alcaraz trabaja en el desarrollo de una terapia CAR-T anti-Vβ3 TCR como prueba de concepto para la generación de una biblioteca de CAR anti TCR.

¿Hubo algún descubrimiento o hallazgo en el que hayas participado que te haya generado especial satisfacción, aunque no lograras el objetivo propuesto inicialmente?

La caracterización bioquímica del TCR del paciente requirió conseguir crecer suficientes células T para hacer los experimentos, lo que me hizo darme cuenta de la importancia de los modelos celulares para caracterizar este tipo de pacientes, y colaborar con el grupo que más sabía de CD3 en el mundo en ese momento (Cox Terhorst, Boston, donde estaba Balbino Alarcón de postdoc y donde estuve varias veces), que me enseñó la importancia de la internacionalización de la investigación. El objetivo inicial era determinar qué cadena del TCR fallaba en el paciente, pero no lo logramos con los reactivos que teníamos. Aprendimos mucho, sin embargo: el TCR tenía un defecto de ensamblaje (N Eng J Med 1988; 319: 1203-8)

La observación de que los padres de algunas de las inmunodeficiencias del TCR tuvieran defectos parciales de expresión en membrana nos animó a estudiar modelos murinos haploinsuficientes para cadenas invariantes, en general sin fenotipo alguno. Pero una de las líneas, doble haploinsuficiente para Cd3gamma y delta, resultó carecer selectivamente de linfocitos Tgd productores de IFN-g, que son los responsables de la muerte por malaria cerebral. El objetivo inicial quedó olvidado, pues el resultado inesperado fue mucho más interesante (Nat Immunol 2016; 17, 721–7). Para mí fue una gran satisfacción animar a Miguel Muñoz-Ruiz, que generó la línea e hizo la observación crítica, a caracterizar esos ratones en el excelente laboratorio que dirigía Bruno Silva-Santos en Portugal.

¿cuál consideras que ha sido tu mayor contribución al campo de la inmunología? ¿Por qué?

Científicamente, la primera descripción de una inmunodeficiencia selectiva de los linfocitos T, que resultó ser debida a la deficiencia de CD3gamma, porque abrió una nueva categoría en las inmunodeficiencias congénitas humanas en la que hemos contribuido intensamente (New Eng J Med 327: 529-33, 1992).

Académicamente, la captación de talento joven y paritario a la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense hasta crear uno de los grupos universitarios de inmunología más importantes de España, porque tras muchas vueltas conseguí contribuir a lo que pretendía el ministerio en 1988 (https://www.ucm.es/ioo/inmunologia).

Profesionalmente, presidir la SEI entre 2012 y 2016, una época crítica para el futuro de la especialidad sanitaria.

3. Anécdotas y momentos clave

¿Podrías compartir alguna anécdota divertida, inspiradora o reveladora de tu trayectoria como investigador? Algo que te haya enseñado una lección

Uno de mis primeros proyectos, que se convirtió en mi tesina (una especie de TFG), trataba de responder usando polimorfismos y familias si el gen de C3 se encontraba cerca del HLA, como en ratón. La respuesta fue que no, afortunadamente, ya que poco antes de publicarlo se reportó que de hecho estaban en cromosomas distintos por hibridación in situ. Eso me enseñó que la investigación se autocorrige continuamente, y conviene estar seguro de los resultados porque tarde o temprano se acaban comprobando.

Una cosa divertida que me ocurrió hacia 1981 fue que solicité participar en un curso de ingeniería genética que se impartía en el CBM, y en la entrevista me afearon que hubiera puesto en el CV que era paracaidista deportivo y buzo de 2ª. En mi bisoñez pensé que eso adornaba mi por entonces escaso currículum. La lección fue que no hay que poner en el CV nada irrelevante para el propósito deseado.

Una vez llamé por teléfono a un afamado investigador americano al que había pedido unos anticuerpos, para insistir en que los necesitaba. Enfadado, me interrogó sobre el tema de investigación hasta que cometí un error imperdonable: asigné un importante descubrimiento suyo a otra persona. Entonces me dijo que antes de volver a llamarle me leyera la bibliografía relevante, especialmente la suya. La lección fue doble: conviene conocer bien las contribuciones de tus colaboradores, y evita tratar mal a las personas que empiezan.

4. Desafíos

La inmunología ha avanzado enormemente en las últimas décadas. ¿Qué cambio o descubrimiento te ha sorprendido más?

Las vacunas de mRNA, diseñadas inicialmente para el cáncer pero que resultaron cruciales para para la pandemia del COVID19. Nos demuestran que la investigación puede tener aplicaciones impredecibles pero cruciales, y que el sistema inmunitario puede entrenarse de maneras muy diversas.

En tu opinión, ¿cuáles son los principales desafíos actuales en el campo de la inmunología?

Reconocer que el sistema inmunitario no ha evolucionado para eliminar tumores, sino patógenos. Es decir, que el cáncer no es una inmunodeficiencia. Creo que el concepto de la inmunovigilancia del cáncer, por muy atractivo que nos parezca, no ayuda a mejorar la aplicación de la inmunoterapia al tratamiento del cáncer. La inmunotolerancia tiene más sentido evolutivo que la inmunovigilancia cuando se trata de células propias, sean o no tumorales. No debemos transmitir la idea de que la inmunidad nos protege del cáncer porque genera una falsa sensación de seguridad. Sólo la prevención protege del cáncer.

5. Metas pendientes /Futuro

¿Qué objetivo científico te gustaría que se alcanzara / descubriera en los próximos años?

El papel biológico de los linfocitos Tgd

. Es un linaje fascinante, pero ¿para qué vale exactamente en humanos?

6. Percepción social de la Inmunología.

La pandemia puso a la inmunología en el centro del debate público. ¿Crees que esto ha cambiado la percepción social de la disciplina? ¿Qué lecciones sacaste de ese periodo?

La pandemia ha popularizado enormemente la inmunología entre el gran público, que desde entonces maneja términos complejos impensables antes de ella. De repente aparecieron personas expertas en inmunología en las noticias y las tertulias, una publicidad impagable para el área. La inmunología pasó de incomprensible a imprescindible para la gente en unos meses, fue su tabla de salvación en momentos de zozobra.

La principal lección es que tenemos la responsabilidad con la población de transmitir información veraz, y que para eso es crucial la complicidad y profesionalidad de los medios de comunicación, que deben garantizar que los políticos y los charlatanes no tengan voz inmunológica. La SEI hizo un gran esfuerzo de comunicación en esos años difíciles. Pero las empresas de alimentación se han aprovechado de ese tirón y asignan propiedades potenciadoras de la inmunidad a ciertos alimentos para seres humanos y animales de compañía. Es nuestra tarea como expertos divulgar sobre inmunología de una manera veraz, basada en datos científicos, y explicar el alcance y limitaciones de los enormes avances que su conocimiento ha aportado.

7. Consejos y legado

Fuiste presidente de la Sociedad Española de Inmunología, y acuñaste el término PON UN/A INMUNÓLOG/A  EN SU VIDA, que ahora da nombre a esta nueva sección de la revista Panorama.

Fue un gran honor para mí presidir la SEI, aprendí mucho y entre otras muchas y frenéticas tareas me tocó la más difícil: pleitear contra el estado para evitar que la especialidad fuera recluida en el tronco de laboratorio, desprovista de su vertiente más cercana al paciente. Sorprendentemente, el tribunal supremo tumbó el decreto y la inmunología se salvó de un daño irreparable. La SEI ha sido, es y será un activo imprescindible para la defensa de las personas que trabajan en inmunología. Debemos apoyarla. 

¿cómo animarías a los jóvenes a hacerse socios de la SEI, y a formar parte de esta gran familia?

La SEI fue para mí una escuela excelente, yo recomiendo a los jóvenes acudir a los congresos y cursos que organiza, especialmente los primeros años, porque es allí donde aprenderán a comunicar sus resultados y a establecer contactos que pueden determinar su futuro. Esas competencias sólo se consiguen en los congresos.

¿Qué consejo darías a los investigadores jóvenes que empiezan ahora?

Que no se desanimen nunca.

Que aprovechen todas las oportunidades que les surjan para aprender en este apasionante campo que parece que nunca deja de sorprendernos. La empleabilidad de las personas que se forman en inmunología no para de crecer, y el mercado es mundial (salvo estados unidos, en este momento).

Que aprovechen las nuevas tecnologías para abordar sus objetivos y que no dejen de colaborar con otros grupos, estén donde estén.

Que abracen lo inesperado. En sus experimentos hay claves y en sus cabezas conocimientos que son únicos, y hay que estar preparado para conectar unas y otros.

Que los resultados son tozudos. Si no te sale lo que esperas, cambia de hipótesis.

¿Cómo crees que deberían prepararse para los retos futuros del campo, ¿qué habilidades consideras fundamentales para hacer una carrera exitosa en Inmunología?

Con la máxima formación y curiosidad posibles.

Ser confiable, amable y feliz.

8.  ¿Quieres añadir algo más?

Mis frases preferidas cuando los estudiantes se quejan:

Si fuera fácil, no sería divertido.

Cuanto mayor es el caos, más cerca está la solución.

Follow the unexpected finding.