¿Cuál era la pregunta que queríais responder con este artículo?

Nuestro grupo estudia los neutrófilos. Tradicionalmente se han descrito como células inflamatorias: centinelas capaces de detectar patógenos, migrar al foco de la infección y liberar moléculas para eliminarlos. En humanos, los neutrófilos son el tipo de leucocito más abundante en sangre. Nos llamaba la atención que el organismo invierta tanta energía y recursos en producirlos de manera continua (cada día se generan millones) para que patrullen por la circulación y los tejidos, incluso en ausencia de una infección activa. Si su función fuese únicamente la de vigilar frente a patógenos, este gasto parecía desproporcionado. Por eso nos planteamos la hipótesis de que los neutrófilos pudieran desempeñar también funciones no inmunitarias.

¿Esto era nuevo en el campo?

El concepto de neutrófilo como primera línea de defensa se remonta a los orígenes mismos de la inmunología. Sin embargo, la investigación sobre funciones no inmunitarias de células inmunes es relativamente reciente y ha crecido de forma exponencial en los últimos años. En nuestro caso, hemos descrito un papel novedoso de los neutrófilos en la piel: son capaces de producir componentes de la matriz extracelular, que se depositan y contribuyen a la regeneración del tejido en situaciones de daño.

¿Sucede en todos los animales?

Nosotros hemos estudiado principalmente el caso del ratón, un mamífero que utilizamos como modelo experimental en el laboratorio. En ellos descubrimos esta nueva función de los neutrófilos, que contribuyen a la fisiología de la piel tanto en la reparación de heridas como en el mantenimiento diario del tejido. De manera natural, nos preguntamos si este mismo programa estaba activo también en humanos. Para responderlo, analizamos muestras de distintos tejidos humanos y comprobamos que, efectivamente, en la piel humana los neutrófilos también pueden realizan esta función novedosa, al depositar matriz extracelular.

Cuando hablamos de depósito de matriz, ¿sucede en cualquier capa de la piel?

Hemos observado que los neutrófilos depositan colágeno justo debajo de la epidermis, una zona particularmente rica en fibras de matriz extracelular. Este depósito es específico de los neutrófilos, ya que comprobamos que los fibroblastos (que también son importantes productores de colágeno) sitúan sus componentes de matriz en regiones más profundas de la dermis. En nuestro estudio demostramos que la pérdida del colágeno producido específicamente por neutrófilos tiene consecuencias relevantes: provoca una alteración de la función barrera de la piel.

¿Pasaría en heridas internas?

Lo que hemos observado ocurre únicamente en tejidos barrera, aquellos expuestos directamente al ambiente externo, como la piel, el intestino y el pulmón. También analizamos tejidos “internos”, como la médula ósea, el bazo o el hígado, y allí no detectamos esta población de neutrófilos productores de matriz. En un trabajo previo se describió que los neutrófilos pueden transportar matriz extracelular desde otros lugares para contribuir a la reparación de órganos internos, como el hígado, cuando sufren una lesión. Por eso pensamos que los neutrófilos producen activamente componentes de la matriz, en los tejidos barrera, mientras que en tejidos internos cumplirían sobre todo una función de transporte.

¿Cómo cambia tu investigación el campo?

Mi investigación cuestiona un dogma bien establecido durante décadas: la división estricta de funciones entre las células estructurales y las células inmunitarias. En este trabajo demostramos que las células inmunitarias también pueden participar en funciones estructurales como es la producción de matriz extracelular y que hasta ahora se atribuían exclusivamente a células parenquimales de los tejidos, como los fibroblastos. Con este trabajo esperamos animar a la comunidad científica a pensar más allá de los esquemas clásicos y a aventurarse en proyectos verdaderamente innovadores.

Es un campo en expansión, entonces…

Sí, sin duda. En los últimos años cada vez más grupos en el mundo están investigando funciones que no están directamente relacionadas con la inmunidad más clásica por parte de las células inmunitarias. Nosotros hemos sido de los primeros en describir un papel estructural de los neutrófilos en la piel, y este proyecto abre muchas puertas para el futuro. Personalmente, lo he disfrutado mucho porque es ciencia básica, no aplicada, y deja margen a preguntas muy abiertas. Por ejemplo, sería muy interesante investigar si este mismo depósito de colágeno ocurre también en condiciones patológicas, como en el cáncer o en la fibrosis pulmonar, donde un exceso de colágeno podría agravar la enfermedad.

Mucho trabajo de experimentación, multidisciplinar…

Para mí la ciencia es, ante todo, un trabajo en equipo. Como inmunólogos, enfrentarnos al estudio de la matriz extracelular fue un reto, y eso nos llevó a establecer colaboraciones con grupos expertos en el tema. Laboratorios de Alemania, Singapur y China participaron activamente, lo cual fue fundamental. Por ejemplo, para realizar los experimentos de microscopía intravital colaboramos con el grupo del Dr. Uderhardt en Alemania, un referente en el campo. También la Unidad de Microscopía del CNIC fue clave, especialmente con los experimentos de segundo armónico, que resultaron esenciales para el artículo. Además de los estudios de imagen, realizamos experimentos de proteómica y transcriptómica, entre otros. Todas estas técnicas fueron complementarias: nos permitieron identificar qué proteínas de la piel se veían modificadas y distinguir la producción proveniente de los neutrófilos de la de otras células del tejido

¿Algo que no se puede olvidar?

Seguramente recordaré siempre esas 24 horas estirando orejas de ratón para comprobar si la rigidez de la piel cambiaba de día a noche. O los tres meses que pasé en Shanghái trabajando con muestras humanas. También recuerdo la larga espera para generar varias líneas de ratones. Ha sido un proyecto largo, pero me llevo recuerdos muy bonitos de todos estos años y, sobre todo, de todas las personas con las que he tenido la suerte de trabajar.

Una prevención en estos estudios…

La resolución espacial siempre es complicada en los estudios in vivo. Y hay que insistir en los experimentos. Y viajar a otros laboratorios cuando quieres analizar mecanismos moleculares complejos para poder contar con la participación de expertos en cada paso. Eso ayuda a llegar a buen puerto. Como nosotros.

Algo que se quedó en el tintero:

Un experimento que nos ilusionaba mucho era utilizar un ratón que generamos, en el que el colágeno producido por neutrófilos tenía fluorescencia. Me habría encantado observar cómo los neutrófilos depositaban el colágeno en tiempo real, pero desafortunadamente la intensidad de la fluorescencia no fue suficiente para detectarlo in vivo. También sabemos que esta producción de matriz depende de TGFβ, pero todavía no sabemos quién produce exactamente esta molécula en el contexto de la piel. Estas son solo algunas de las preguntas que esperamos responder en el futuro.

El futuro…

Este proyecto abre muchas puertas para el futuro. Aunque hemos descrito en detalle este proceso novedoso en los neutrófilos de la piel, todavía pueden existir participantes inesperados, como metabolitos intermedios que aún no hemos identificado. Creo que la próxima etapa será investigar este mecanismo en distintos procesos patológicos y su relevancia en enfermedades de la piel. Por último, espero que esta publicación inspire a otros grupos a desarrollar nuevos proyectos que desafíen los dogmas establecidos de la ciencia.