Continuando con el inmunoglosario, y celebrando el Premio Nobel de Medicina de este año, en este número nos trasladamos a la letra T para hablar de la tolerancia central y periférica, es decir, los fenómenos mediante los cuales el organismo se asegura evitar un auto ataque de linfocitos autorreactivos.

La tolerancia central es esencial, puesto que actúa como primera línea de defensa frente a linfocitos autorreactivos desde su formación. Centrándonos en los linfocitos T, una vez formados los linfoblastos en la médula ósea, estos viajan al timo a madurar. En el timo, los linfocitos T pasan un primer control denominado selección positiva. En este proceso, se evalúa la unión del MHC a péptidos, es decir, su MHC es funcional. Si no ocurre esta unión, el linfocito no recibirá señales de supervivencia y entrará en apoptosis. La selección ocurre en la corteza tímica, donde las células epiteliales tímicas contienen alta cantidad de moléculas MHC de clase I y II. De hecho, según su unión del linfocito a MHC de clase I o II se formarán linfocitos T citotóxicos (Tc o CD8) o colaboradores (Th o CD4), respectivamente. A continuación, estos linfocitos avanzan a la médula tímica, donde las células epiteliales son capaces de expresar autoantígenos, péptidos pertenecientes a cualquier proteína del genoma gracias a la expresión del factor de transcripción AIRE.  Así, estos autoantígenos pueden provenir de proteínas tímicas, cerebrales o musculares, por ejemplo. En este caso, si los linfocitos T reaccionan positivamente, se les considera autorreactivos y reciben señales de muerte celular, proceso denominado selección negativa. De esta manera, los linfocitos cuyo MHC se unió a péptidos y luego no reaccionó a autoantígenos pueden salir del timo, a la circulación sanguínea. Esta hipótesis de selección clonal de Bournet y Medawar fue galardonada con el Premio Nobel de Medicina en el año 1960.

Si todavía se hubiera escapado algún linfocito autorreactivo, existe un segundo mecanismo de control denominado tolerancia periférica. Dentro de los mecanismos detrás de este proceso, se encuentra la formación de linfocitos T reguladores (Treg). Estos linfocitos particulares, que expresan el factor de transcripción FOXP3, pueden formarse en el propio timo, Treg naturales o en la periferia tras unirse a una célula dendrítica inmadura, Treg inducido. Estas células son capaces de producir citoquinas antiinflamatorias, así como inducir la suprimir linfocitos autorreactivos. El estudio y caracterización de Treg y tolerancia periférica han dado lugar a la concesión del Premio Nobel de Medicina de 2025 a Brunkow, Ramsdell y Sakaguchi.