Investigación
VISIÓN DEL AUTOR
Mejorar el fitness metabólico de las CAR-T como herramienta para luchar contra los cánceres hematológicos
Dra. Flor Navarro
Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA). Universidad de Pamplona
https://portalcientifico.unav.edu/grupos/22470/detalle
Este estudio publicado recientemente en Blood, ha sido liderado por las investigadoras Flor Navarro y Teresa Lozano, en el seno del grupo del Dr. Juan José Lasarte en el CIMA (Centro de investigación médica aplicada, Pamplona) https://portalcientifico.unav.edu/grupos/22470/detalle. El trabajo de investigación ha sido realizado en colaboración con el Dr. José Ángel Martínez Climent y la Dra. Marta Larrayoz y los Dres. Felipe Proper y el Dr Juan Roberto Rodriguez Madoz del programa de tumores hematológicos del CIMA, Pamplona. Han contado con la colaboración del Dr. Leif Bergsagel, de la división de oncología y hematología de la Clínica Mayo (USA).
El artículo aborda el reto que supone la privación de glutamina en el microambiente tumoral (TME), que puede limitar la eficacia de las terapias con células T CAR en enfermedades como el mieloma múltiple (MM). Antes de este estudio, se sabía que las células cancerosas, incluidas las del MM, dependen del uso de glutamina como fuente de energía, lo que puede dificultar la funcionalidad de las células T en el TME.
La inmunoterapia con células T que expresan un receptor quimérico de antígeno (CAR-T) ha revolucionado el tratamiento de tumores hematológicos, lo que ha permitido la aprobación de siete productos celulares para el tratamiento de diversas enfermedades por la FDA (Food and Drug Administration, US). En España, la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) ha aprobado dos terapias basadas en CAR-T académicos (ARI-001 para CD19 y ARI-002 para BCMA). Sin embargo, uno de los principales desafíos de estas terapias es la alta tasa de recaídas tras el primer año. Estas recidivas han sido atribuidas a la limitada persistencia y funcionalidad de las células CAR-T en el TME, donde se ven significativamente comprometidas. Este TME se caracteriza por su composición en componentes celulares y solubles con una elevada actividad inmunosupresora, por lo que inhiben tanto la función antitumoral de los componentes inmunitarios del paciente como la de los linfocitos CAR-T usados para su tratamiento. Aunque se sabía que este efecto está influenciado por el metabolismo aberrante de las células tumorales, no se había realizado un estudio de la progresión del MM múltiple en combinación con elementos que eviten que su elevado consumo de glutamina afecte a componentes del sistema inmunitario por la deprivación de dicho aminoácido en el TME.
En este estudio, los autores han demostrado que la falta de glutamina en el TME inhibe la funcionalidad de las células CAR-T anti-BCMA. El BCMA es el “antígeno de maduración de células B”, que se expresa en la superficie de las células plasmáticas, incluidas las que se han transformado en el MM. Es un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) y desempeña un papel relevante en la supervivencia y proliferación de las células plasmáticas. Por ello, es una buena diana terapéutica contra la que se ha desarrollado CAR-T específicos, como el usado en este estudio.
Para contrarrestar el efecto deletéreo de la deprivación de glutamina en el TME y potenciar la función antitumoral, los autores produjeron células CAR-T anti-BCMA que sobreexpresaban el transportador de glutamina Asct2 (SLC1A5). Las células CAR-T Asct2+ mostraron una actividad antitumoral significativamente mayor tanto en ensayos in vitro como en modelos preclínicos inmunocompetentes de mieloma múltiple, correlacionándose con mayor fitness metabólico, persistencia prolongada y funcionalidad superior. Entre otros, los autores han usado el modelo transgénico MICγg1 para MM, que permite estudiar un modelo de MM muy similar al que se observa en humanos, porque permite la expresión de MYC e IKK2NF-κB, que son alteraciones observadas comúnmente en MM humano. Además, usaron en sus experimentos in vitro líneas tumorales derivadas de dicho modelo, por lo que su investigación preclínica presenta relevantes componentes que podrían permitir la translación de sus resultados a la práctica clínica.
Así, este estudio ha demostrado que la modificación metabólica de las células CAR-T mediante la sobreexpresión de transportadores de glutamina como Asct2 representa una estrategia prometedora para superar la resistencia adquirida mediada por el microambiente tumoral.
Resumen Gráfico
Cita
Navarro F*, Lozano T*, Fuentes-García A, Sánchez-Moreno I, Larrayoz M, Justicia P, Perucha B, Martinez-Tabar M, Martinez-Turrillas R, Casares N, Martín-Otal C, Gorraiz M, Meermeier EW, Chesi M, Lake D, Bergsagel PL, Santamaría E, Calleja-Cervantes ME, San Martín-Úriz P, Jordana-Urriza L, Agirre X, Hervas-Stubbs S, Rodriguez-Madoz JR, Martínez-Climent JA, Prosper F, Lasarte JJ. Reprogramming glutamine metabolism enhances BCMA-CART cell fitness and therapeutic efficacy in multiple myeloma. Blood. 2025 Sep 19:blood.2024027496. doi: 10.1182/blood.2024027496. *These authors contributed equally.
Sección Visión de las autoras
¿Qué pregunta queríais responder con este artículo? (¿Qué aporta al campo tu artículo?)
TL: La terapia celular, y en concreto la realizada con células CAR-T, está revolucionando el tratamiento de algunas enfermedades tumorales hematológicas. Sin embargo, esta eficacia no se traslada de la misma manera cuando se intenta tratar tumores sólidos. Una de las dificultades que encuentran las células inmunitarias al llegar al tumor es la presencia de un entorno muy hostil compuesto por una matriz extracelular muy densa que dificulta la infiltración de los linfocitos. Además, la falta de nutrientes y oxígeno provocados por el alto ratio metabólico de las células tumorales y la presencia de un pH ácido, fruto de este metabolismo exacerbado es muy desfavorable para ellos. En estas condiciones, aunque los linfocitos presenten una buena actividad antitumoral in vitro, no son capaces de ejercer su efecto funcional una vez que llegan al tumor. Esto hace que su eficacia se vea enormemente afectada. Esto ha hecho que nuestro grupo haya estado tratando de entender el micro ambiente tumoral para proponer alternativas de mejora de las terapias CAR-T para que superen este ambiente hostil.
La terapia celular, y en concreto la realizada con células CAR-T, está revolucionando el tratamiento de algunas enfermedades tumorales hematológicas
¿Cuál fue la idea de la que surgió la publicación?
TL: Sabíamos que varios tumores, como por ejemplo el mieloma múltiple, dependen de la utilización de determinados aminoácidos como es el caso de la glutamina para cubrir su demanda energética. Lo usan con distintas finalidades: como sustrato metabólico, como elemento para la síntesis de otras macromoléculas y como protección redox. Se ha llegado a llamar “adicción por la glutamina” por parte del tumor, y provoca la reducción de este aminoácido en el microambiente tumoral. En esta ecuación, se da la circunstancia de que la glutamina es también esencial para la funcionalidad de los linfocitos T, de manera que su escasez bloquea su función antitumoral. Esto nos hizo pensar en maneras de entrenar o modificar a los linfocitos CAR-T para que fueran más competitivos en la captación de glutamina en el entorno tumoral. Y se nos ocurrió la posibilidad de modificar genéticamente a CAR-T dirigidos contra tumores específicos para que sobre-expresara el transportador de glutamina ASCT2.
Se ha llegado a llamar “adicción por la glutamina” por parte del tumor, y provoca la reducción de este aminoácido en el microambiente tumoral
¿Cuál es el experimento que consideráis más relevante para ello?
TL: El resultado más impactante siempre es ver cómo la modificación que has introducido en el CAR-T mejora su actividad antitumoral en un modelo de enfermedad relevante. Gracias a la colaboración con el grupo de José Ángel Martínez- Climent y Marta Larrayoz del programa de hematología del CIMA, que ha desarrollado modelos únicos de mieloma múltiple en ratones inmunocompetentes, pudimos validar nuestra hipótesis y demostrar que la modificación génica de los CAR-T para la sobreexpresión de este transportador era capaz de mejorar significativamente su actividad antitumoral.
El resultado más impactante siempre es ver cómo la modificación que has introducido en el CAR-T mejora su actividad antitumoral en un modelo de enfermedad relevante
¿Qué pregunta se ha quedado en el tintero y debería ser explorada?
TL: Hemos observado un aumento en la eficacia de los CAR-T en un modelo de mieloma múltiple, y hemos desgranado su mecanismo de acción. Pero nos gustaría saber si esta estrategia podría también ser eficaz para el tratamiento de otros tumores sólidos dependientes de glutamina. Además, queremos saber si esta estrategia podría aplicarse también al uso de linfocitos T extraídos de los tumores o TIL.
FN: En mi opinión, una de las preguntas que queda por explorar en futuros proyectos es cómo funcionaría la combinación de la sobreexpresión de ASCT2 en células CAR-T con otras estrategias destinadas a mejorar la respuesta antitumoral de los linfocitos T en el microambiente tumoral. El tumor presenta numerosas barreras frente a la actividad de los linfocitos T, incluidas barreras físicas, químicas, metabólicas e inmunosupresoras. Aumentar únicamente la captación de glutamina funciona muy bien en nuestros modelos de mieloma múltiple, pero probablemente no sea suficiente para lograr una eliminación completa del tumor en pacientes.
¿Qué modelo experimental os gustaría desarrollar después para ello?
TL: Tenemos algunos modelos de hepatocarcinoma, de melanoma y de cáncer de páncreas y hemos desarrollado CAR-T específicos para antígenos expresados por estos tumores. En concreto, el estudio del cáncer de páncreas es especialmente relevante dada la baja eficacia de las terapias actuales y la baja esperanza de vida de estos pacientes.
¿Es relevante la alimentación del paciente para controlar el tumor?
TL: Por supuesto que la alimentación es relevante; no solamente por los componentes de la ingesta en sí, sino por las consecuencias que tiene en nuestro cuerpo a distintos niveles. Por ejemplo, la microbiota se puede ver afectada, y esto puede tener impacto sobre el tumor, por metabolitos secundarios. Por otro lado, también hay varios artículos publicados donde demuestran que el “fasting” puede mejorar la respuesta a tratamientos de inmunoterapia, como los inhibidores de “imnuno-checkpoints”.
FN: Aunque la investigación principal del artículo no se ha centrado explícitamente en la alimentación de los pacientes, sí es relevante considerar la nutrición como un cofactor en el contexto tumoral. De hecho, se han publicado numerosos artículos que demuestran que la alimentación de los pacientes con cáncer afecta significativamente la respuesta a los tratamientos, la recuperación y la supervivencia. Además, la alimentación puede influir en el estado general del paciente (nutrición, inflamación, respuesta inmunitaria, tolerancia al tratamiento).
¿Hay una razón genética para que los transportadores puedan ser dianas terapéuticas?
TL: Se ha visto que los mayores cambios de expresión del transportador se observan en las células diferenciadas tumorales. No está claro si hay relación con la genética. El futuro nos lo dirá.
Sección Visión de las autoras
El futuro…cómo seguir adelante en la investigación
¿Influirá o va a influir en tu carrera científica esta publicación?
TL: A nivel científico, considero que este artículo representa un avance significativo, ya que contribuye al conocimiento del área y abre nuevas oportunidades para el desarrollo de futuras líneas de investigación que me gustaría desarrollar. En lo personal, publicar en una revista con un buen índice de impacto es motivo de gran satisfacción y ayuda a mantener la motivación necesaria en una carrera donde el fracaso es una constante en el día a día. Por tanto, esta publicación influirá y seguirá influyendo en mi trayectoria al reforzar mi confianza y aportar prestigio académico
FN: Espero que el hecho de haber publicado este estudio en una revista como Blood tenga un efecto muy beneficioso en mi carrera como post-doc. Al haber publicado en una revista de alto impacto, confío en que esto haya fortalecido mi currículum científico, que aumente mis posibilidades de obtener financiación en el futuro y que mejore las oportunidades que tenga al presentarme a puestos de investigadora en el futuro. Además, el hecho de haber desarrollado este proyecto desde cero en el laboratorio del Dr. Juan José Lasarte me ha permitido adquirir una gran experiencia en cómo desarrollar un proyecto científico partiendo de una hipótesis, cómo diseñar experimentos y cómo redactar resultados. Creo que esta experiencia, que no tiene precio, me beneficiará enormemente en mi futuro como científica en el campo del cáncer y la inmunoterapia.
¿Cómo hemos llegado hasta aquí?
TL: Realicé mi tesis doctoral en el laboratorio del Dr. Juanjo Lasarte en el CIMA, enfocada en la inhibición de células T reguladoras como estrategia de inmunoterapia para el tratamiento de tumores. Para ello, llevamos a cabo diversos “screenings” con péptidos inhibidores y desarrollamos un programa de identificación de moléculas pequeñas, una línea de investigación que continúa en el laboratorio. Tras la tesis, completé un período postdoctoral en el laboratorio del Dr. Rahul Roychoudhuri en Cambridge (Reino Unido), participando en proyectos colaborativos con la empresa CRT para desarrollar moléculas pequeñas dirigidas al factor de transcripción BACH2, así como en investigaciones de tipo más básico sobre la biología de las células NK.
¿Cuál es el siguiente paso?
TL: Desde 2019, tras reincorporarme al CIMA, mi objetivo principal ha sido y es comprender las características del microambiente tumoral, porque impacta directamente en el fracaso de la respuesta inmunitaria antitumoral. El conocimiento profundo de este entorno permite desarrollar estrategias terapéuticas más efectivas, potenciando la actividad antitumoral, siempre con el objetivo de mejorar las terapias actuales para los pacientes oncológicos.
Salir del laboratorio una vez realizado el trabajo del día y cambiar de actividad me ayuda a ser más creativa
¿Nos gusta el laboratorio?
TL: por supuesto, pero también tengo como objetivo salir de él una vez realizado el trabajo del día y cambiar la actividad. Además, me ayuda a ser más creativa. En este sentido, también me gusta tener buenos colaboradores científicos con los que intercambiar ideas, como los miembros de la red de inmunoterapia del cáncer https://reinca.es/ , de la que somos miembros Juanjo y yo.
FN: Actualmente estoy realizando un segundo post-doc en Suiza, en la EPFL, donde estudio y desarrollo nuevas posibles terapias para la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL). Este trabajo supone un cambio bastante significativo respecto a mi investigación previa en inmunoterapia y células CAR-T. Sin embargo, espero poder combinar en el futuro los conocimientos adquiridos en los distintos campos en los que me he especializado a lo largo de mi carrera para seguir desarrollando una trayectoria científica sólida.
Volumen 45 | Núm. 1
