El papel de la chaperona URI1 (prefoldina interactora de RPB5), el glutamato y los macrófagos en la regeneración hepática se ha estudiado en este trabajo liderado por el Dr. Nabil Djouder en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO, Madrid). Se ha realizado por el grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer, con María del Mar Rigual como primera autora. Además, han contado con la participación activa de la segunda autora Mariana Angulo Aguado, y de los investigadores que forman parte de las Unidades del centro para la realización de las múltiples técnicas (como por ejemplo RNAseq de célula única) y diferentes análisis bioinformáticos, necesarios para llevar a cabo esta investigación, que ha sido publicada recientemente en la revista Nature. Este trabajo es relevante tanto para la comunidad científica como para la clínica.

A pesar de los numerosos trabajos de investigación realizados por diversos grupos, los mecanismos moleculares que subyacen a la regeneración hepática, así como las poblaciones celulares implicadas en él no estaban lo suficientemente definidas. Este estudio describe un nuevo proceso de regeneración hepática, el cual sigue una coordinación precisa y depende de unas condiciones específicas que se tienen que dar en el organismo, observables en diversos procesos, como tras una hepatectomía. En este estudio los autores describen cómo la chaperona URI1, a través de la unión y activación de la glutamina sintasa (GS) en los hepatocitos pericentrales es capaz de regular la regeneración hepática. Mediante el uso de modelos animales en que se logra la disminución de la expresión de GS o URI1 en estos hepatocitos pericentrales, se observa un aumento en los niveles de glutamato circulante. Este aumento del glutamato acelera la regeneración hepática tras la hepatectomía de dos tercios del volumen del hígado. El uso de ratones que expresaban menos cantidad de URI1 o de GS en hepatocitos (ratones Uri1^(+/Δ)Hep o GS^(+/Δ)Hep), y por lo tanto mayores niveles de glutamato, permitió observar que estos animales tenían una razón mayor (ratio) en el peso del hígado respecto a sus controles, y que presentaban una mayor regeneración hepática. Además, los hepatocitos que expresan URI1 son imprescindibles para conseguir que se produzca la regeneración tisular, aunque no se trate de células madre.

La expresión de URI1 se regula   en el proceso de la regeneración hepática, disminuyendo muy rápidamente tras provocar un daño en el hígado, y volviendo a expresarla cuando el proceso de regeneración hepática está finalizando. Por ello, la sobreexpresión de URI1 en los hepatocitos de ratones dificulta la restauración hepática, lo que puede revertirse elevando el glutamato mediante suplementos, o con la disminución genética de la expresión de GS. El glutamato que aparece incrementado en la zona de la vena central, donde se expresan URI1 y GS, es capaz de reprogramar el metabolismo de macrófagos derivados de la médula ósea. Para realizar dicha función, estas células estabilizan la proteína HIF1α que, a su vez, activa WNT3 transcripcionalmente en estos macrófagos, para a su vez promover la proliferación de hepatocitos de forma dependiente de YAP1 y consecuentemente la regeneración del hígado. Además, URI1 y GS co-localizan en hepatocitos humanos y su presencia correlaciona con la de WNT3 en las células inmunitarias durante la enfermedad hepática.

El papel de los macrófagos se comprobó mediante el uso de quimeras de médula ósea que expresaban progenitores provenientes de ratones con menos URI1 en sus hepatocitos y, por tanto, con mayores niveles de glutamato. Al trasplantarlos en animales que sobre-expresaban URI1 en hepatocitos, mejoraron la tasa de regeneración tras la hepatectomía. Por ello, la regulación de la GS por URI1 es un mecanismo que permite mantener los niveles óptimos de glutamato de forma espacial y temporal durante el crecimiento del hígado de acuerdo con la homeostasis del organismo y del suministro de nutrientes que recibe. Así, la adición de glutamato mejora la proliferación y la supervivencia de los hepatocitos en modelos animales de lesión aguda y crónica. Algunos de estos modelos son animales cirróticos con bajos niveles de glutamato y animales sometidos a una hepatectomía del 90 %.

Este estudio pone de manifiesto la complejidad de los sistemas celulares y sus interrelaciones, necesarias para la sinergia que representa la diferenciación tisular y el funcionamiento de órganos y sistemas en el organismo. Al centrarse en la comunicación entre la médula ósea, los macrófagos y el hígado, este trabajo se hace relevante para la comprensión y mejora del proceso de regeneración hepática tanto en enfermedad de hígado como tras un trasplante.