Investigación
VISIÓN DEL AUTOR
El receptor pre-TCR como posible diana terapéutica para el tratamiento de las leucemias linfoblásticas agudas de células T (LLA-T).
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. CSIC-UAM
Madrid
Resumen
Este estudio, realizado por la Dra. Patricia Fuentes en el seno del grupo de investigación liderado por la Dra. María LuisaToribio @ToribioLab, se ha desarrollado en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM. CSIC-UAM) de Madrid y ha sido publicado en Nature Immunology. Las investigadoras han contado con la colaboración de otros grupos, como el del Dr. Balbino Alarcón (CBM.CSIC-UAM), el del Dr. Ramírez Orellana (Hospital Universitario Niño Jesús, Madrid) y el de la Dra. Mireia Camós (Institut de Recerca Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona).
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La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) es un tipo de cáncer hematológico muy agresivo, que afecta tanto a pacientes pediátricos como adultos. Las opciones terapéuticas actuales se basan principalmente en la quimioterapia convencional; sin embargo, una proporción considerable de pacientes no responden adecuadamente al tratamiento, y aproximadamente un 25% experimenta recaídas, presentando un mal pronóstico. Hasta la fecha, no existen terapias dirigidas específicamente contra la LLA-T, debido a la dificultad de distinguir las células T tumorales de las células T normales. Esta falta de especificidad representa uno de los principales desafíos en el desarrollo de nuevos tratamientos más eficaces y seguros.
Con el fin de abordar esta limitación, Fuentes y colaboradores desarrollaron un modelo in vivo de generación de novo de LLA-T humana, con el objetivo de identificar dianas terapéuticas específicas del tumor. Este modelo permitió a los autores identificar al receptor pre-TCR, que se expresa de forma transitoria durante el desarrollo de las células T, como un biomarcador de células T leucémicas en más de la mitad de los casos de LLA-T. Asimismo, se observó mediante experimentos de trasplantes seriados que las células pre-TCR+ eran las iniciadoras de la leucemia, reforzando el papel del pre-TCR en la etiología de la enfermedad y en las recaídas.
A partir de estos resultados, los investigadores desarrollaron un tratamiento experimental basado en un anticuerpo monoclonal, diseñado para unirse al receptor pre-TCR. La administración de este anticuerpo en ratones inmunodeficientes SCID, trasplantados con una leucemia LLA-T humana, logró inhibir la progresión tumoral y aumentar la supervivencia de los ratones. En cambio, el efecto antitumoral no se observó cuando la LLA-T se trasplantó en ratones NSG, que carecen de un sistema funcional de complemento, así como de células NK. Estos resultados indicaron que la supresión tumoral inducida por el anticuerpo administrado depende de mecanismos de destrucción celular como la lisis mediada por complemento (CDC), o la citotoxicidad mediada por células NK (ADCC), pudiendo intervenir asimismo la fagocitosis mediada por macrófagos (ADCP).
Dado que el anticuerpo utilizado en el tratamiento induce la internalización del receptor pre-TCR tras su unión, los autores lo conjugaron con toxinas que, al liberarse en el citoplasma, inducen la desestabilización de microtúbulos y provocan un bloqueo en la fase G2/M del ciclo celular. La administración de estos conjugados anticuerpo-fármaco en modelos preclínicos de ratones NSG trasplantados con leucemias mostró gran eficacia en la prevención de la progresión del tumor y aumentó la supervivencia de los animales tratados, destruyendo las células tumorales sin afectar a las células sanas.
En conjunto, este trabajo permite establecer las bases para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al tratamiento de las LLA-T refractarias.
Resumen Gráfico
Cita
Fuentes P, García-Peydró M, Alcain J, Mosquera M, Cela C, Cifuentes C, Torrebadell M, Isola I, Camós M, Ramírez M, Alarcón B, Toribio ML. Pre-TCR-targeted immunotherapy for T cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Immunol. 2025 Oct;26(10):1712-1725. doi: 10.1038/s41590-025-02265-w. PMID: 40890517.
Sección: Visión de la autora
El backstage: curioseando dentro del artículo
¿Cómo surge la idea principal que lleva a este estudio?
Nuestro grupo tiene una trayectoria consolidada en el estudio de los mecanismos moleculares implicados en la generación y progresión de la LLA-T, y particularmente, en identificar posibles dianas terapéuticas del tumor ausentes en las células T sanas, como el pre-TCR. Este receptor tiene la peculiaridad de que se expresa en los progenitores presentes en el timo, el órgano donde se produce el desarrollo de las células T, promoviendo señales proliferativas en un momento concreto de la diferenciación de las células T. Un alto porcentaje de las transformaciones oncogénicas que sufren estas células parecen ocurrir en este momento, lo que hace que más de un 50% de las leucemias LLA-T expresen este receptor. A lo largo de varios años de trabajo, fuimos viendo que el pre-TCR podía ser una diana óptima para posibles tratamientos frente a la LLA-T, lo que nos animó a diseñar terapias dirigidas frente a éste.
¿Qué aporta al campo?
Queríamos demostrar si el pre-TCR, expresado en la superficie de las células leucémicas, podía ser una diana terapéutica viable para desarrollar una alternativa a los tratamientos convencionales de quimioterapia y radioterapia, que se realizan en casos de recidivas. Es un campo difícil porque, aunque se han utilizado algunos antígenos concretos como dianas en terapias dirigidas, éstos se expresan también en los linfocitos T sanos, como es el caso de las moléculas CD5 y CD7, lo que produce la eliminación de las células T normales y genera una inmunodeficiencia muy severa.
Contar con una terapia basada en un anticuerpo con actividad antitumoral sería una opción relativamente sencilla y accesible
¿Por qué es esto importante?
Por un lado, no existen opciones terapéuticas para los pacientes que recaen. Contar con una terapia basada en un anticuerpo con actividad antitumoral sería una opción relativamente sencilla y accesible y proporcionaría un tratamiento a estos pacientes.
Por otro lado, la diana del tratamiento es un antígeno que se expresa exclusivamente en las células del timo y sólo durante una fase muy temprana del desarrollo del linfocito T, en una ventana de tiempo muy breve. Esto lo convierte en una diana especialmente segura para desarrollar una terapia con efectos secundarios reducidos. De hecho, utilizando modelos animales humanizados, pudimos comprobar que el tratamiento no provocaba una eliminación importante de los linfocitos T sanos, sino que afectaba únicamente a las células leucémicas.
¿Ha sido sencillo el camino?
La ciencia nunca es sencilla y este tipo de estudios requiere un trabajo largo y muy exhaustivo. Por otra parte, se trata de un campo poco explorado, porque este tipo de tumores no es especialmente frecuente, ya que representa alrededor del 15% de las leucemias linfoblásticas agudas en niños y el 25% en adultos, y no existen tratamientos dirigidos para este tipo de leucemias, lo que añadía aún más presión. Además, durante la revisión de nuestro artículo se publicó un trabajo de otro grupo que también señalaba al pre-TCR como posible biomarcador tumoral, y fue un momento complicado para nosotros.
¿Es complicado publicar este tipo de estudios?
Es cierto que completar este estudio nos llevó mucho tiempo. En parte, porque requería utilizar sistemas biológicos muy diversos para poder abordarlo en profundidad. Aparte de esto, la exigencia en investigación es muy alta en general, y aún más en revistas de este nivel. Por un lado, te piden que seas muy riguroso y, por otro, la presentación de todos los datos generados debe seguir criterios muy específicos.
Cuando los revisores vieron la primera versión del manuscrito, nos solicitaron realizar experimentos especialmente complejos en modelos animales. En un mismo estudio hemos llegado a tener hasta siete grupos distintos de tratamiento. Es en esos momentos cuando agradeces contar con buenos compañeros y colaboradores que te apoyan.
¿Es seguro como tratamiento?
Evidentemente, queda mucho trabajo por delante. Sin embargo, es muy ventajoso que el pre-TCR se exprese en una etapa temprana del desarrollo de las células T y esté ausente en células maduras, lo que convierte a esta terapia en una alternativa segura.
¿Cómo se llega hasta este punto?
Después de muchos años de trabajo y ciertas condiciones favorables. Por un lado, contábamos con la herramienta clave: un anticuerpo específico frente al pre-TCR generado en nuestro laboratorio, algo que ningún otro grupo tenía. Por otro lado, disponíamos del sistema experimental adecuado para estudiarlo en profundidad. Estos dos hitos nos permitieron avanzar no solo en los objetivos de la investigación básica, sino también en explorar su posible aplicación terapéutica.
¿Hacia dónde vamos?
Bueno, debemos avanzar en campos complicados para un laboratorio de investigación pública. Se deben buscar socios empresariales que aporten otro tipo de financiación para cumplir con la regulación sobre el uso de estas terapias en la clínica. Debemos realizar todos los estudios preclínicos que nos indique la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios: regulación legal, toxicidad, seguridad y farmacocinética. También debemos humanizar el anticuerpo, algo que ya se está poniendo en práctica. Además, es importante desarrollar colaboraciones público-privadas, que permitan llevar a cabo todo el desarrollo industrial hacia la clínica. Por supuesto, el paso por patentes y licitaciones es clave.
Cuando tienes la mala suerte de enfrentarte a una enfermedad poco frecuente o rara, las asociaciones de pacientes y familiares y los propios afectados impulsan la investigación
¿Cómo avanzas en estos ámbitos?
Es muy importante mantener contacto con las asociaciones de familias de enfermos, familiares y afectados. Cuando tienes la mala suerte de enfrentarte a una enfermedad poco frecuente o rara, son estas asociaciones y los propios afectados los que impulsan para que se avance, y en muchos casos colaboran no solo de forma participativa, sino también promoviendo la financiación de las investigaciones. Es el caso de la Fundación Unoentrecienmil (https://unoentrecienmil.org/ https://x.com/unoentrecienmil @unoentrecienmil) y la Fundación Inocente (https://fundacioninocente.org/ https://x.com/fundinocente @fundinocente), que nos han ayudado a avanzar gracias a las becas que conceden para estudiar este tipo de enfermedades. Igualmente importante ha sido la financiación de otras entidades privadas cómo la Asociación Española Contra el Cancer (https://www.contraelcancer.es/es https://x.com/ContraCancerEs @contraelcancer) y públicas cómo la Agencia Estatal del investigación (https://www.aei.gob.es/ )
¿El futuro…?
Nos gustaría trasladar estos resultados a la clínica. Diseñar un ensayo que nos permita identificar ciertos marcadores moleculares, entre ellos, la expresión del pre-TCR, y que se pueda utilizar en el diagnóstico o para determinar el pronóstico del paciente, sería una herramienta muy útil para el diseño de una terapia precisa y eficaz frente a la LLA-T.
Sección Visión de las autoras
Alrededor de la ciencia: ¿qué importa más?
¿Cómo has llegado hasta aquí?
Desde mi periodo de doctorando en la Fundación Jiménez Díaz hasta ahora, siempre me ha fascinado la inmunología. Mi etapa postdoctoral en el laboratorio de Marisa ha sido crucial en mi formación cómo científica y es donde más he aprendido. Actualmente, me he estabilizado como personal investigador laboral fijo en el CSIC, trabajando en el mismo laboratorio. Desde luego, este artículo ha sido clave para ello, tanto por la generación de conocimiento como por el buen nivel de publicación que hemos conseguido.
¿Cómo ha sido tu evolución en la investigación?
Mi desarrollo profesional parte de una investigación más básica, centrada en el estudio de los linfocitos T, que abarca los primeros años de mi tesis y de mi etapa postdoctoral, hasta llegar al momento presente, en el que nos hemos centrado en el estudio de patologías derivadas de estas células y los mecanismos moleculares que las sustentan. Creo que es un avance natural en este tipo de investigación. Tiene mucho valor, porque no siempre se logra.
Mi desarrollo profesional parte de una investigación más básica….hasta llegar al momento presente, en el que nos hemos centrado en el estudio de patologías
Te ha gustado la experiencia… ¿Cómo ves el futuro?
Ha sido muy gratificante tanto a nivel profesional como personal. Después de tantos años, ver tu trabajo, por fin, terminado y publicado te anima a seguir avanzando. En el laboratorio seguimos desarrollando nuevas estrategias para combatir esta enfermedad, y tanto mis compañeros como yo estamos muy motivados. Yo creo que haremos cosas muy interesantes.
¿Pre-doc o post-doc?
Pues el doctorado es muy interesante y muy formativo, pero creo que es en la etapa postdoctoral cuando realmente se saca todo el potencial: ya tienes cierta experiencia y muchas ganas de explorar. Además, supervisar la formación de estudiantes de grado y de máster me ha permitido poder transmitir lo que sé y la ilusión por este tipo de trabajo.
¿Qué te dice la familia?
Pues a mis hijos siempre les ha gustado que su madre sea investigadora. Creo que se sienten orgullosos, y curiosamente, tengo en casa a una fan de la química. ¡¡Su mayor deseo es poder acompañarme al laboratorio algún día!!
Conclusión de la editora:
Para acercarse a con seguridad a nuevos tratamientos, que puedan ser certeros, necesitamos potenciar la investigación básica.
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Volumen 45 | Núm. 1
