Clínica
NUEVAS TERAPIAS
Modulación precisa de la vía JAK-STAT: el impacto clínico del Upadacitinib
1Unidad de Inmunología. Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres
Daniel Iguasnia Portilla1; Andrea Ferranti Ramos1
| Nombre genérico | Upadacitinib |
| Nombre comercial | Rinvoq® |
| Laboratorio | AbbVie Inc |
| Diana | Inhibidor de la Janus Kinasa (JAK) con selectividad preferente de la JAK1. |
| Vía de administración | Oral (Tableta de liberación prolongada de una vez al día en concentraciones de 15, 30 y 45mg). |
| Indicaciones | Artritis reumatoide (AR), Artritis psoriásica (APs), espondiloartritis axial no radiográfica (nr-axSPA), espondilitis anquilosante (EA), arteritis de células gigantes (ACG), dermatitis atópica (DA), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn. |
| Fecha de la primera autorización | 16/diciembre/2019 (EMA) |
Fundamentos para el desarrollo de Upadacitinib
Las enfermedades inflamatorias inmunomediadas constituyen un grupo heterogéneo de patologías crónicas en las que el sistema inmunológico, lejos de proteger al organismo, se convierte en el principal mediador del daño tisular. Trastornos como la enfermedad inflamatoria intestinal, la dermatitis atópica, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante o la artritis psoriásica comparten un denominador común: la activación persistente de redes de citoquinas proinflamatorias y la disrupción de los mecanismos fisiológicos de autorregulación inmunitaria.
Este conocimiento impulsó el estudio de vías intracelulares compartidas por múltiples citoquinas, destacando el eje Janus kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK-STAT) como un nodo central en la señalización celular inducida por citoquinas, factores de crecimiento y hormonas. Esta vía, altamente conservada, está compuesta por cuatro tirosin-quinasas (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2) y siete factores de transcripción STAT (STAT1 a STAT6, incluyendo STAT5a y STAT5b), con funciones específicas en procesos clave como la inmunidad, la hematopoyesis y la homeostasis celular 1,2.
La activación de esta vía se inicia cuando una citoquina se une a su receptor de membrana, provocando un reordenamiento de sus subunidades que activa las quinasas JAK asociadas. Estas, a su vez, fosforilan residuos de tirosina en el receptor, permitiendo el anclaje de las proteínas STAT en el citoplasma. Una vez reclutadas, las STAT son también fosforiladas por las JAK, lo que favorece su dimerización y translocación al núcleo. Allí, se unen a elementos reguladores del ADN para activar la transcripción de genes implicados en la proliferación, diferenciación, apoptosis y respuesta inmunitaria. Cumplida su función, las STAT son desfosforiladas y regresan al citoplasma, completando el ciclo de señalización 1.
Dentro de este sistema, JAK1 destaca por su papel clave en la activación de la respuesta inflamatoria. Participa en la transducción de señales de interleucinas tipo I y II (como IL-2 e IL-6), así como de interferones tipo I y II. Su hiperactivación funciona como un amplificador molecular que potencia la fosforilación de STAT1 y STAT3, promoviendo la expresión persistente de genes proinflamatorios y estableciendo bucles de retroalimentación positiva que perpetúan la señal. Esta dinámica no solo intensifica la inflamación, sino que contribuye al desarrollo de fenómenos autoinmunes 1,2.
Ante este escenario, upadacitinib fue diseñado como un inhibidor selectivo y reversible de la familia JAK, con afinidad preferente por JAK1. Su objetivo es modular la señalización de citoquinas proinflamatorias implicadas en estas enfermedades, minimizando al mismo tiempo la interferencia sobre funciones esenciales como la hematopoyesis (mediada por JAK2) o la maduración linfocitaria (dependiente de JAK3). Esta selectividad se traduce en un equilibrio más favorable entre eficacia clínica y perfil de seguridad, reduciendo el riesgo de efectos adversos como anemia, trombocitopenia o inmunosupresión profunda 2.
Propiedades farmacológicas
Upadacitinib es un inhibidor selectivo de la familia JAK que actúa de forma competitiva y reversible con respecto al trifosfato de adenosina (ATP). Su mecanismo de acción consiste en bloquear el sitio de unión del ATP en la región catalítica de las JAK-quinasas, impidiendo así su actividad enzimática. Como consecuencia, se inhibe la fosforilación de las proteínas STAT, lo que evita su dimerización, translocación al núcleo y posterior activación de la transcripción de genes regulados por citoquinas. Este bloqueo interrumpe eficazmente la señalización mediada por la vía JAK-STAT, reduciendo la expresión de genes implicados en la inflamación y la autoinmunidad 2, 3.
En estudios celulares, upadacitinib ha demostrado una selectividad hasta 190 veces mayor por JAK1 en comparación con JAK2, JAK3 y TYK2. Esta alta afinidad por JAK1 se ha corroborado mediante ensayos farmacodinámicos in vivo, donde se observó una inhibición más potente de la fosforilación de pSTAT3 inducida por IL-6 —marcador específico de la actividad de JAK1— en comparación con la inhibición de pSTAT5 inducida por IL-7, que depende de la actividad combinada de JAK1 y JAK3. Estos hallazgos son coherentes con la mayor potencia inhibitoria de upadacitinib sobre JAK1 frente a JAK3 3.
Los estudios preclínicos y clínicos de dosis-respuesta han demostrado que la selectividad de upadacitinib por JAK1 es potente, pero depende de la concentración sistémica alcanzada. A bajas concentraciones, predomina la inhibición selectiva de JAK1; sin embargo, a medida que aumentan los niveles plasmáticos, el fármaco puede comenzar a bloquear también otras isoformas de JAK, como JAK2 o JAK3. Este efecto se ha evidenciado en los ensayos clínicos, donde se observó una mayor eficacia antiinflamatoria con dosis más altas, aunque a costa de una mayor frecuencia de eventos adversos 3.
Indicaciones establecidas
Upadacitinib está aprobado para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias crónicas con respuesta insuficiente a tratamientos previos. Su eficacia se ha demostrado en ensayos de fase III con superioridad o no inferioridad frente a comparadores activos y placebo 3.
- Artritis reumatoide (AR) moderada-grave en adultos con fallo a fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Mostró mejores tasas de respuesta frente a metotrexato, adalimumab o placebo, consiguiendo remisión clínica y, en algunos casos, menor progresión radiográfica (Ensayo clínico SELECT).
- Artritis psoriásica (APs) activa en adultos. Fue superior a placebo y adalimumab en mejora de síntomas articulares y mostró eficacia sostenida a 1–2 años (SELECT-PsA).
- Espondilitis anquilosante (EA) y espondiloartritis axial no radiográfica (nr-axSpA). Indicado en adultos con inflamación activa y respuesta inadecuada a AINEs.
- Arteritis de células gigantes (ACG). En pacientes con brote nuevo o recidiva, logró mayor tasa de remisión sostenida frente a placebo (SELECT-GCA).
- Dermatitis atópica (DA) moderada-grave en adultos y adolescentes ≥12 años candidatos a tratamiento sistémico. En los ensayos Measure Up 1 y 2, hasta un 82 % de los pacientes tratados con upadacitinib alcanzó EASI-75 (Eczema Area and Severity Index), lo que sugiere una mejoría significativa en la inflamación y los síntomas cutáneos comparada con placebo.
- Enfermedad de Crohn (EC) activa moderada-grave. Mostró superioridad frente a placebo en remisión clínica y respuesta endoscópica en ensayos U-EXCEL, U-EXCEED y U-ENDURE.
- Colitis ulcerosa (CU) activa moderada-grave. En los estudios U-ACHIEVE y U-ACCOMPLISH, hasta el 34 % logró remisión clínica en la inducción y 52 % en mantenimiento, frente al 5–15 % con placebo.
La posología indicada en adultos se encuentra resumida en la Tabla 1.
Otras indicaciones fuera de ficha técnica
Al igual que otros inhibidores de JAK (Baricitinib, ruloxitinib), upadacitinib puede ser útil como tratamiento de errores congénitos de la inmunidad asociados a hiperactivación JAK-STAT. Se reportó la mejoría clínica de un paciente con síndrome de Hiper-IgE y mutación heterocigota en STAT3 tras iniciar tratamiento 4,5.
Otros potenciales usos del upadacitinib son la hidrosadenitis supurativa, lupus eritematoso sistémico, alopecia areata, vitíligo y uveítis no infecciosa. La eficacia en estas patologías se está investigando en múltiples ensayos clínicos 2.
Contraindicaciones y efectos adversos reportados
El upadacitinib está contraindicado ante hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, tuberculosis activa o infecciones graves activas u oportunistas, insuficiencia hepática grave y embarazo.
Los efectos adversos más frecuentes incluyen aumento del riesgo de infecciones, especialmente respiratorias y herpes zóster, acné, elevación de enzimas hepáticas, elevación de CK, hipercolesterolemia y anemia.
Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron infecciones graves (neumonía, sepsis, meningitis bacteriana), tromboembolismo venoso, neoplasias malignas y perforaciones gastrointestinales. El riesgo aumenta con dosis altas (30 mg), antecedentes de cáncer y en pacientes mayores de 65 años o con comorbilidades cardiovasculares 2, 3.
Consideraciones especiales
Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar cribado de tuberculosis latente, hepatitis B y C, y considerar vacunación frente a herpes zóster. No se debe iniciar el tratamiento en presencia de infecciones activas graves. Se recomienda vigilancia estrecha durante el tratamiento y suspensión temporal ante infecciones graves o alteraciones hematológicas significativas 2, 3.
Conclusiones
Upadacitinib es una opción terapéutica de precisión eficaz para diversas enfermedades inflamatorias e inmunomediadas, gracias a su alta selectividad por JAK1. Ha demostrado beneficios clínicos en patologías como artritis reumatoide, psoriasis, espondiloartritis, dermatitis atópica, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Sin embargo, su efecto es dosis-dependiente, lo que exige una evaluación individual y monitorización estrecha por el riesgo de eventos adversos. Su potencial en otras enfermedades inmunológicas, como los errores congénitos de la inmunidad, abre nuevas vías de investigación.
En definitiva, upadacitinib se consolida como una opción terapéutica eficaz y versátil en enfermedades inmunomediadas, cuyo uso debe estar guiado por una valoración individualizada del balance entre eficacia clínica y seguridad.
Bibliografía:
- Xue C, et al, (2023). “Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer.” Signal Transduct Target Ther. May 19;8(1):
- Mohamed MF, et al, (2024). “Upadacitinib: Mechanism of action, clinical, and translational science.” Clin Transl Sci. Jan;17(1):
- Ficha técnica Rinvoq. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1191404001/FT_1191404001.html (20/10/2025).
- Fischer M, et al, Ç(2024). “JAK inhibitor treatment for inborn errors of JAK/STAT signaling: An ESID/EBMT-IEWP retrospective study.” J Allergy Clin Immunol. Jan;153(1):275-286.e18.
- Zhao Q, et al, (2025). “Upadacitinib for Treatment of Hyper-IgE Syndrome.” JAMA Dermatol. 2025 Sep 1;161(9):984-985.
Más Visibles, cribado neonatal, pacientes, la vida en una gota
Volumen 45 | Núm. 1
